Склад:

діюча речовина:

azacitidine;

1 флакон містить азацитидину 100 мг;

допоміжна речовина:манітол (Е 421).

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

ліофілізований порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні агенти. Аналоги піримідину. Код АТС  L01B C07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Вважається, що протипухлинна дія азацитидину обумовлена численними механізмами, зокрема цитотоксичністю щодо аномальних гематопоетичних клітин у кістковому мозку і гіпометилюванням ДНК. Цитотоксичний ефект може бути наслідком багатьох механізмів, наприклад пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації у РНК і ДНК та активації шляхів пошкодження РНК. Непроліферативні клітини відносно не чутливі до азацитидину. Інкорпорація в ДНК має наслідком інактивацію метилтрансфераз ДНК, що призводить до гіпометилювання ДНК. Гіпометилювання ДНК та аберантно метильованих генів, що задіяні в шляхах регулювання та диференціації нормального клітинного циклу і смерті нормального клітинного циклу, може мати своїм наслідком повторну експресію гена і відновлення функцій пригнічення пухлинно-супресивних функцій ракових клітин. Клінічну значимість гіпометилювання ДНК порівняно з цитотоксичністю або іншими властивостями азацитидину встановлено не було.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після підшкірного введення одноразової дози 75 мг/м2 азацитидин швидко абсорбувався із піковою концентрацією в плазмі крові 750 ± 403 нг/мл, що досягалася через 0,5 години після введення дози (перше місце взяття проби). Абсолютна біодоступність азацитидину після підшкірного введення порівняно з внутрішньовенним (одноразова доза 75 мг/м2) складала приблизно 89 % на основі площі під кривою «концентрація-час» (АUC). АUC і максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) при підшкірному введенні азацитидину були приблизно пропорційними в дозовому діапазоні від 25 до 100 мг/м2.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення середній об’єм розподілу становив 76 ± 26 л, а системний кліренс - 147 ± 47 л/годину.

Біотрансформація

На основі данихin vitro, метаболізм не опосередкований ізоферментами цитохрому P450 (CYPs), УДФ-глюкуронозилтрансферазою (UGTs), сульфотрансферазою (SULTs) і глутатіонтрансферазою (GSTs).

Азацитидин підлягає спонтанному гідролізу і деамінуванню, що опосередковано цитидин- деаміназою. У печінкових фракціях S9 людини формування метаболітів не залежало від НАДФН. Це дає змогу зробити висновок про те, що метаболізм не був опосередкований ізоферментами цитохрому P450.І n vitroдослідження азацитидину із культивованими гепатоцитами людини вказує, що при концентраціях від 1,0 до 100 μM (тобто приблизно у 30 разів вищими, ніж клінічно досягнуті концентрації) він не індукує CYP 1A2, 2C19 або 3A4 чи 3A5. У дослідженнях пригнічення ізоферментів P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4) до 100 μM не виникало інгібування. Отже, індукування або інгібування ферменту CYP при клінічно досягнутих концентраціях плазми є малоймовірним.

Виведення

Азацитидин швидко виводиться з плазми крові, середній період напіввиведення (t ½) після підшкірного застосування становить 41 ± 8 хвилин). Кумуляції після підшкірного введення 75 мг/м2 1 раз на добу упродовж 7 днів не відбувається. Головним шляхом виведення азацитидину та/або його метаболітів є виділення із сечею. Після внутрішньовенного та підшкірного застосування 14C-азацитидину в сечі виявлялося 85 % та 50 % застосованої радіоактивності відповідно, тоді як у калі виявлялось < 1 %.

Спеціальні популяції

Вплив печінкової недостатності, статі, віку або раси пацієнта на фармакокінетику азацитидину офіційно не досліджували.

Ниркова недостатність

Ниркова недостатність не має значного впливу на фармакокінетичну експозицію азацитидину після одноразового та багаторазового підшкірного застосування. Після підшкірного застосування одноразової дози 75 мг/м2 середні показники експозиції (AUC і Cmax) у пацієнтів із незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю були підвищені на 11-21 %, 15-27 % і 41-66 % відповідно порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок. Однак експозиція була в межах того ж загального діапазону, що і в пацієнтів із нормальною функцією нирок. Азацитидин можна застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю без початкового коригування дози за умови, що за цими пацієнтами ведеться спостереження щодо токсичності, оскільки азацитидин та/або його метаболіти виводяться головним чином нирками.

Фармакогеноміка

Вплив відомих поліморфізмів цитидиндеамінази на метаболізм не досліджувався.

Клінічні характеристики

Показання.

Азацитидин показаний для лікування дорослих пацієнтів, яким неможливо провести трансплантацію гематопоетичних стовбурових клітин, із захворюваннями:

• мієлодиспластичний синдром (МДС) проміжного-2 та високого ризику, згідно з міжнародною прогностичною шкалою (IPSS);
• хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ) із 10-29 % бластів кісткового мозку без мієлопроліферативного захворювання;
• гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) із 20-30 % бластів і мультилінійною дисплазією, згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ);
• ГМЛ із >30 % бластів кісткового мозку, згідно з класифікацією.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Поширені злоякісні пухлини печінки. Період годування груддю.