ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІМІПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН-ВІСТА

(IMIPENEM/CILASTATIN-VISTA)

Склад:

діючі речовини: 1 флакон містить 530 мг іміпенему моногідрату, що еквівалентно 500 мг іміпенему та 530 мг натрію циластатину, що еквівалентно 500 мг циластатину;

допоміжна речовина: натрію гідрокарбонат.

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже білого або злегка жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування, Карбапенеми. Іміпенем та інгібітор ферменту. Код АТХ J01D H51.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іміпенем/Циластатин складається з двох компонентів: іміпенему, першого представника нового класу b-лактамних антибіотиків – тієнаміцинів, і циластатину натрію, особливого інгібітору ферменту, що блокує метаболізм іміпенему в нирках та істотно підвищує концентрацію незміненого іміпенему в сечовивідних шляхах. Вагове співвідношення іміпенему і циластатину натрію у препараті становить 1:1.

Клас тієнаміцинових антибіотиків, до якого належить іміпенем, характеризується ширшим спектром потужної бактерицидної дії, ніж той, що забезпечується будь-яким із вивчених антибіотиків.

Іміпенем/Циластатин показаний для лікування змішаних інфекцій, спричинених чутливими до нього штамами аеробних та анаеробних бактерій. Іміпенем/Циластатин виявив свою ефективність при лікуванні багатьох інфекцій, спричинених аеробними та анаеробними грампозитивними та грамнегативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів, у тому числі і до цефазоліну, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму і цефтріаксону. Велика кількість інфекцій, зумовлених стійкими до аміноглікозидів (гентаміцину, амікацину, тобраміцину) та/або пеніцилінів (ампіциліну, карбеніциліну, пеніциліну-G, тикарциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну) збудниками, також піддається лікуванню даною комбінацією.

Іміпенем/Циластатин не показаний для лікування менінгіту.

Іміпенем/Циластатин є потужним інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії і чинить бактерицидну дію щодо широкого спектра грампозитивних і грамнегативних, аеробних та анаеробних патогенних мікроорганізмів.

Іміпенем/Циластатин разом з новітніми цефалоспоринами та пеніцилінами має широкий спектр дії відносно грамнегативних видів, але його визначною рисою є висока активність щодо грампозитивних видів, яка раніше спостерігалась лише у b-лактамних антибіотиків вузького спектра. Спектр активності препарату Іміпенем/Циластатин охоплює Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis та Bacteroides fragilis, різну за складом і проблемну у клінічному плані групу збудників, стійких, як правило, до інших антибіотиків.

Іміпенем/Циластатинефективний проти великої кількості мікроорганізмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, види Serratia та Enterobacter, які є від природи стійкими до більшості b-лактамних антибіотиків.

Антибактеріальний спектр іміпенему/циластатину ширший, ніж будь-якого іншого з уже відомих антибіотиків, і охоплює всі клінічно важливі патогенні мікроорганізми. До мікроорганізмів, щодо яких Іміпенем/Циластатинзазвичай ефективний in vitro, належать:

Грамнегативні аеробні бактерії

Види Achromobacter

Види Acinetobacter (раніше Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Види Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (раніше Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (раніше Pseudomonas stutzeri)

Види Campylobacter

Види Capnocytophaga

Види Citrobacter

Citrobacter koseri (раніше Citrobacter diversus)

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Види Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (включаючи штами, що продукують b-лактамаз)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Види Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Види Moraxella

Morganella morganii (раніше Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують пеніциліназу)

Neisseria meningitidis

Види Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Види Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Види Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (раніше Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Види Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Види Salmonella

Salmonella typhi

Види Serratia

Serratia proteamaculans (раніше Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Види Shigella

Види Yersinia (раніше Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

*Stenotrophomonas maltophilia (раніше Xanthomas maltophilia, раніше Pseudomonas maltophilia) та штами Burkholderia cepacia (раніше Pseudomonas cepacia) в цілому нечутливі щодо препарату Іміпенем/Циластатин.

Грампозитивні аеробні бактерії

Види Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Види Nocardia

Види Pediococcus

Staphylococcus aureus (включаючи штами, що продукують пеніциліназу)

Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, що продукують пеніциліназу)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus групи С

Streptococcus групи G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (включаючи α та γ-гемолітичні штами)

Enterococcus faecium та деякі стійкі до метициліну стафілококи, нечутливі до препарату Іміпенем/Циластатин.

Грамнегативні анаеробні бактерії

Види Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thelaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Види Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (раніше Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (раніше Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (раніше Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (раніше Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (раніше Bacteroides melaninogenicus)

Veilonella spp.

Грампозитивні анаеробні бактерії

Види Actinomyces

Види Bifidobacterium

Види Clostridium

Clostridium perfringens

Види Eubacterium

Види Lactoballus

Види Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Види Peptococcus

Види Peptostreptococcus

Види Propionibacterium (включаючи P. acnes)

Інші

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Випробування in vitro свідчать, що іміпенем діє синергічно з аміноглікозидами відносно деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокінетика.

Іміпенем. У здорових добровольців внутрішньовенна інфузія препарату Іміпенем/Циластатину дозі 500 мг протягом 20 хв призводила до пікових рівнів у плазмі іміпенему від 21 до 58 мкг/мл. Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20 %.

При застосуванні окремо іміпенем метаболізується у нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі було в діапазоні від 5 % до 40 %, в середньому у кількох дослідженнях –
15-20 %.

Циластатин – специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому супутнє застосування іміпенему і циластатину дає змогу досягнути терапевтичних антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі.

Період напіввиведення іміпенему із плазми крові становив 1 годину. Приблизно 70 % застосованого антибіотика виявляли в інтактному вигляді в сечі протягом 10 годин, і подальшого виведення препарату з сечею не спостерігалося. При застосуванні препарату Іміпенем/Циластатинза схемою кожні 6 годин не спостерігалося накопичення іміпенему у плазмі крові або сечі у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Сумісне застосування препарату Іміпенем/Циластатині пробенециду призводило до мінімального підвищення рівнів у плазмі і напіввиведення іміпенему з плазми крові.

Циластатин. Пікові рівні у плазмі крові циластатину після 20-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату у дозі 500 мг знаходилися в діапазоні від 21 до 55 мкг/мл. Зв’язування циластатину з білками сироватки крові людини становить приблизно 40 %. Період напіввиведення циластатину із плазми крові становить приблизно 1 годину. Приблизно 70-80 % дози циластатину протягом 10 годин після застосування препарату виводиться у незміненому вигляді з сечею. Після цього циластатин не виявлявся в сечі. Приблизно 10 % виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівняну з такою материнського препарату. Сумісне застосування препарату і пробенециду призводило до збільшення удвічі рівня у плазмі крові і періоду напіввиведення циластатину, але не мало впливу на відновлення з сечею циластатину.

Ниркова недостатність

Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину  250 мг/250 мг площа під кривою «концентрація – час» (AUC) для іміпенему збільшилася відповідно в 1,1, 1,9, та 2,7 раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну (CrCL 50-80 мл/хв/1,73 м²), помірною
(CrCL 30<50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкою (CrCL <30 мл/хв/1,73 м²) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCL >80 мл/хв/1,73 м²), а площа під кривою «концентрація – час» (AUC) для циластатину збільшилася відповідно в 1,6, 2 та 6,2 раза у пацієнтів з незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину  250 мг/250 мг, застосованої через 24 години після гемодіалізу, площа під кривою «концентрація – час» (AUC) для іміпенему та циластатину була більшою відповідно у 3,7 та 16,4 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Виведення з сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс іміпенему та циластатину зменшуються разом зі зниженням ниркової функції після внутрішньовенного введення препарату Іміпенем/Циластатин. Коригування дози необхідне для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлювалася. Через обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на його фармакокінетику. Тому не рекомендоване коригування дози для пацієнтів з печінковою недостатністю.

Діти

Середній кліренс та об’єм розподілу для іміпенему були приблизно на 45 % вищими у дітей (віком від 3 місяців до 14 років) порівняно з дорослими. Площа під кривою «концентрація - час» (AUC) для іміпенему після застосування дози іміпенему/циластатину 15/15 мг/кг маси тіла у дітей була приблизно на 30 % вищою, ніж експозиція у дорослих, які одержували дозу 500 мг/500 мг. При більш високій дозі експозиція після застосування 25/25 мг/кг іміпенему/циластатину дітям була на 9 % вищою порівняно з експозицією у дорослих, які одержували дозу в 1000 мг/1000 мг.

Пацієнти літнього віку

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 до 75 років з нормальною функцією нирок для їхнього віку) фармакокінетика одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину
500 мг/500 мг, що вводилася протягом 20 хвилин, узгоджувалася з очікуваними результатами у пацієнтів з незначною нирковою недостатністю, для яких будь-які зміни дози вважаються непотрібними. Середні величини напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми становили відповідно 91±7 хвилин та 69±15 хвилин. Багаторазове дозування не мало впливу на фармакокінетику іміпенему чи циластатину, і не спостерігалося будь-якого накопичення іміпенему/циластатину.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій у дорослих та дітей віком від 1 року, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами:

• внутрішньочеревні інфекції;
• інфекції нижніх дихальних шляхів (тяжка пневмонія, включаючи лікарняну та вентиляторасоційовану пневмонію);
• інтранатальні та післяпологові інфекції;
• ускладнені інфекції сечостатевої системи;
• ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин;
• інфекції кісток і суглобів;
• септицемія;
• ендокардит.

Препарат можна застосовувати при лікуванні пацієнтів з нейтропенією, що супроводжується гарячкою, імовірною причиною виникнення якої є бактеріальна інфекція.

Лікування пацієнтів з бактеріємією, що асоційована або, імовірно, асоційована з будь-якою з вищевказаних інфекцій.

Протипоказання.  

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату, інших препаратів карбапенему, гострі прояви підвищеної чутливості ( наприклад анафілактичні реакції, реакції шкіри тяжкого ступеня) до інших ß-лактамних антибіотиків (наприклад до пеніциліну або цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які застосовували ганцикловір разом з іміпенемом/циластатином для ввнутрішньовенного застосування, відмічались генералізовані судоми. Ці препарати можна застосовувати сумісно тільки у разі, коли очікувана користь від застосування переважає можливий ризик.

Повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові при сумісному застосуванні з карбапенемами, а у деяких випадках повідомлялося про раптові судоми. Тому не рекомендується одночасне застосування іміпенему та вальпроєвої кислоти/натрію вальпроату.

Пероральні антикоагулянти.

Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагуляційні ефекти. Було отримано багато звітів щодо збільшення антикоагуляційних ефектів пероральних антикоагулянтів, включаючи варфарин, у пацієнтів, при одночасному прийомі з антибіотиками. Ризик може змінюватися залежно від типу інфекції, віку та загального статусу пацієнта. Рекомендується проводити частий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (INR) під час та після супутнього застосування антибіотиків з пероральними антикоагулянтами.

Супутнє застосування іміпенему/циластатину та пробенециду призводило до мінімального збільшення концентрації іміпенему у плазмі та періоду напіввиведення іміпенему з плазми крові. Виведення з сечею активного (незасвоєного) іміпенему зменшувалося приблизно до 60 % дози, коли препарат застосовували з пробенецидом. Супутнє застосування препарату та пробенециду подвоювало рівень циластатину у плазмі та період напіввиведення циластатину, але не мало ніякого ефекту на виведення циластатину з сечею.

Особливості застосування.

Загальні рекомендації.

При виборі іміпенему/циластатину як препарату для лікування конкретного пацієнта слід брати до уваги доцільність використання карбапенемів на основі таких факторів як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших підходящих антибактеріальних засобів та ризик вибору карбапенем-резистентних бактерій.

Гіперчутливість.

Відомі деякі клінічні та лабораторні дані, які вказують на часткову перехресну алергенність препарату Іміпенем/Циластатин та інших b-лактамних антибіотиків, пеніцилінів та цефалоспоринів. Тяжкі реакції (включаючи анафілаксію) спостерігаються при застосуванні більшості b-лактамних антибіотиків. Перед початком терапії препаратом слід ретельно вивчити анамнез хворого на наявність реакції гіперчутливості до карбапенемів, пеніцілінів, цефалоспоринів, інших b-лактамних антибіотиків та інших алергенів (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час застосування препарату розвинулася алергічна реакція, препарат слід відмінити і вжити відповідних заходів. Серйозні анафілактичні реакції вимагають невідкладної терапії.

Функції печінки.

Під час лікування іміпенемом/циластатином слід ретельно контролювати функції печінки через ризик печінкової токсичності (збільшення рівня трансаміназ, печінкова недостатність і блискавичний гепатит).

Пацієнтам з існуючими раніше захворюваннями печінки потрібно контролювати функції печінки під час лікування іміпенемом/циластатином. Немає потреби в коригуванні дози.

Гематологія.

Під час лікування іміпенемом/циластатином можлива позитивна пряма або непряма проба Кумбса.

Антибактеріальний спектр.

Перед будь-яким емпіричним лікуванням слід враховувати антибактеріальний спектр іміпенему/циластатину, особливо при станах, що становлять загрозу для життя пацієнта. Крім того, слід дотримуватися обережності через обмежену чутливість певних патогенів (асоційованих, наприклад, з бактеріальними інфекціями шкіри та м'яких тканин) до іміпенему/циластатину. Застосування іміпенему/циластатину є доцільним для лікування цих типів інфекцій, якщо конкретний патоген був уже задокументований і відомий як чутливий або коли існують дуже серйозні підстави вважати, що найбільш імовірний патоген (-и) є придатним (-и) для такого лікування. Супутнє застосування даного засобу проти стійкого до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA) може бути показане, коли підозрюється або доведена участь MRSA-інфекцій при затверджених показаннях. Супутнє застосування аміноглікозиду може бути показане, коли підозрюється або доведена участь інфекцій Pseudomonas aeruginosa при затверджених показаннях.

Clostridium difficile

Розвиток псевдомембранозного коліту був зареєстрований як ускладнення при застосуванні майже всіх антибіотиків; форми його можуть бути від легких до таких, що загрожують життю хворого. Через це антибіотики необхідно з обережністю призначати хворим, в анамнезі яких виявляються шлунково-кишкові захворювання, особливо коліти. Важливо пам’ятати про можливість розвитку псевдомембранозного коліту, коли у хворого під час лікування або після припинення лікування антибіотиками розвивається діарея. Слід розглядати можливість припинення терапії іміпенемом/циластатином і застосування специфічного лікування Clostridium difficile. Не слід призначати лікарські препарати, які інгібують перистальтику.

Менінгіт.

Препарат не рекомендований для лікування менінгіту.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів зі зниженою функцією нирок іміпінем/циластатин акумулюється. Якщо доза препарату не буде знижена у зв’язку зі станом функції нирок, можливий розвиток побічних реакцій з боку центральної нервової системи (див. «Спосіб застосування та дози» та нижче).

Центральна нервова система (ЦНС).

Як і при терапії іншими антибіотиками групи β-лактамів, при застосуванні препарату Іміпенем/Циластатин описані такі побічні ефекти з боку ЦНС як міоклонія, сплутаність свідомості або судоми, особливо у випадках, коли були перевищені рекомендовані дози залежно від функції нирок та маси тіла. Звичай подібні розлади відзначалися у пацієнтів з ураженням ЦНС (травмами головного мозку або нападами судом в анамнезі) та/або у пацієнтів з порушеною функцією нирок, у  яких можлива кумуляція препарату в організмі. У зв’язку з цим, особливо для подібних хворих, вкрай необхідно суворо дотримуватися рекомендованих доз та лікувального режиму. Терапію протисудомними препаратами потрібно продовжити хворим із судомами в анамнезі.

Особливо уважно слід ставитися до неврологічних симптомів або судом у дітей з відомими факторами ризику судом або які отримують супутнє лікування лікарськими препаратами для зниження інтенсивності судом.

Якщо в процесі лікування препаратом виникають фокальний тремор, міоклонія або судомні напади, пацієнти повинні пройти неврологічне обстеження з призначенням протисудомної терапії, якщо до цього вона не була призначена. Якщо симптоми порушень з боку ЦНС зберігаються, то дозу препарату Іміпенем/Циластатин потрібно зменшити або зовсім відмінити препарат.

Іміпенем/Циластатин не показаний для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну ≤ 5 мл/хв/1,73 м², за винятком тих випадків, коли через 48 годин буде проведено гемодіаліз. Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, Іміпенем/Циластатин рекомендується тільки тоді, коли позитивні результати лікування перевищують потенційний ризик розвитку судом.

Допоміжні речовини.

Препарат містить 37,6 мг натрію (1,6 мг-екв.), що слід враховувати при застосовуванні його пацієнтам, які перебувають на контрольованій натрієвій (безсольовій) дієті.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Застосування препарату для лікування вагітних жінок належним чином не вивчене, тому призначати його у період вагітності можна тільки у разі, якщо очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Період годування груддю.

Іміпенем та циластатин екскретуються в невеликих кількостях у грудне молоко. У разі необхідності застосування препарату годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Враховуючи ризик виникнення таких побічних явищ, як, галюцинації, сонливість, запаморочення, вертиго, слід уникати керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами при застосуванні препарату.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендації доз для препарату Іміпенем/Циластатин стосуються кількості іміпенему/циластатину, яка буде застосовуватися.

Добову дозу препарату Іміпенем/Циластатин визначати, беручи до уваги тип та ступінь тяжкості інфекції, виділеного патогену (-ів); дозу розподіляти на декілька рівних введень, враховуючи стан функції нирок і масу тіла.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок

Дози для пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 70 мл/хв/1,73 м²) і масою тіла не менше 70 кг:

• 500 мг/500 мг через кожні 6 годин  або
• 1000 мг/1000 мг через кожні 8 годин або через кожні 6 годин.

Для лікування інфекцій, встановленою або імовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій (такі як Pseudomonas aeruginosa), та тяжких інфекцій (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою) рекомендується застосування дози 1000 мг/1000 мг через кожні 6 годин.

Дозу слід знижувати для пацієнтів із:

- кліренсом креатиніну ≤ 70 мл/хв/1,73 м²та/або

- з масою тіла менше 70 кг. Зменшення дози залежно від маси тіла особливо важливе для пацієнтів зі значно меншою за 70 кг масою тіла та/або помірною/тяжкою формою порушення функції нирок.

Дозу для пацієнтів, маса тіла яких менше 70 кг, але визначати за допомогою формули:

фактична маса тіла (кг) * стандартна доза70 (кг)

Максимальна добова доза не повинна перевищувати 4000 мг/4000 мг на добу.

Дорослі пацієнти із порушеннями функцій нирок

Щоб визначити знижену дозу для дорослих пацієнтів із порушеннями функцій нирок, необхідно:

1. Визначити загальну добову дозу (тобто 2000/2000, 3000/3000 або 4000/4000 мг), яку зазвичай застосовують пацієнтам з нормальною функцією нирок.
2. Підібрати необхідний режим введення зниженої дози (див. таблицю 1) відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта та тривалість проведення інфузії (див. «Спосіб застосування»).

Таблиця 1

Дози Іміпенем/Циластатину для дорослих хворих

з порушеннями функцій нирок і масою ≥ 70 кг і більше*

Загальна добова доза для пацієнтів з нормальною функцією нирок (мг/доба)	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2)
	41-70	21-40	6-20
	доза в мг (інтервал у годинах)
2000/2000	500/500 (8)	250/250 (6)	250/250 (12)
3000/3000	500/500 (6)	500/500 (8)	500/500 (12) **
4000/4000	750/750 (8)	500/500 (6)	500/500 (12) **

* Для пацієнтів із масою тіла менше 70 кг призначену дозу слід пропорційно знижувати. Пропорційна доза для хворих з масою тіла <70 кг розраховуватиметься шляхом ділення фактичного ваги тіла пацієнта (в кг) на 70 кг і помножуючи на відповідні дози, рекомендовані в таблиці вище.

** При застосуванні дози 500 мг/500 мг пацієнтам із кліренсом креатиніну 6-20 мл/хв/1,73 м² значно зростає ризик виникнення судом.

Пацієнтам із кліренсом креатиніну ≤ 5 мл/хв/1,73 м²

Іміпенем/Циластатину для внутрішньовенного введення не слід призначати, якщо протягом найближчих 48 годин їм не проводитимуть гемодіаліз.

Гемодіаліз

При лікуванні пацієнтів, у яких кліренс креатиніну ≤ 5 мл/хв/1,73 м² і які перебувають на гемодіалізі, застосовують дози, рекомендовані пацієнтам із кліренсом креатиніну
6-20 мл/хв/1,73 м² (див. табл. 1).

Як іміпенем, так і циластатин виводяться протягом проведення гемодіалізу. Пацієнту необхідно ввести Іміпенем/Циластатинодразу ж після сеансу гемодіалізу і на далі вводити кожні 12 годин після його закінчення. Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, а особливо ті, у яких основним захворюванням є захворювання центральної нервової системи, потребують уважного спостереження; призначати Іміпенем/Циластатинтаким пацієнтам рекомендується тільки за умови, що очікуваний ефект переважає можливий ризик виникнення судом (див. «Особливості застосування»).

На даний час існує недостатньо даних щодо застосування препарату пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі, тому не рекомендується застосовувати його для лікування цієї категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність

Коригування дози не потрібне для пацієнтів з порушеннями функцій печінки.

Пацієнти літнього віку

Коригування дози не потрібне для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок.

Діти віком від 1 року.

Для дітей віком > 1 року рекомендована доза становить 15/15, або 25/25 мг/кг/доза через кожні 6 годин.

Для лікування інфекцій, встановленою або імовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій (такі як Pseudomonas aeruginosa) та тяжкі інфекції (наприклад у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою), рекомендується застосування дози 25/25 мг/кг через кожні 6 годин.

Діти віком до 1 року та/або з порушенням функції нирок.

Не рекомендується застосовувати препарат дітям з порушеннями функцій нирок (креатинін сироватки крові > 2 мг/дл) через недостатню кількість клінічних даних.

Спосіб застосування.

Кожен флакон призначений тільки для одноразового використання.

Перед застосуванням вміст флакону (порошок) необхідно розчинити та розвести відповідним чином (див. рекомендації нижче). Кожну дозу, що не перевищує 500 мг/500 мг препарату Іміпенем/Циластатиндля внутрішньовенного застосування, слід вводити протягом 20-30 хв. Кожну дозу, що перевищує 500 мг/500 мг, слід вводити протягом 40-60 хв. Якщо у пацієнта під час інфузії з’являється нудота, необхідно зменшити швидкість введення препарату.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Іміпенем/Циластатин для внутрішньовенної інфузії випускається у вигляді стерильного порошку у флаконах, що містять 500 мг еквіваленту іміпенему і 500 мг еквіваленту циластатину.

До складу препарату Іміпенем/Циластатиняк буфер входить бікарбонат натрію, який забезпечує отримання розчину з рН від 6,5 до 8,5. Ці зміни рН не мають істотного значення, якщо розчин готують і зберігають згідно з наведеними вказівками. У препараті Іміпенем/Циластатиндля внутрішньовенного застосування міститься 37,5 мг натрію (1,6 мЕкв).

Стерильний порошок Іміпенем/Циластатинслід розводити так, як це зазначено у таблиці 2. Отриманий розчин необхідно струшувати до утворення прозорої рідини. Варіативність кольору розчину від безбарвного до жовтого не впливає на активність препарату.

Таблиця 2.

Приготування розчину Іміпенем/Циластатиндля внутрішньовенного введення

Доза Іміпенем/Циластатину (іміпенем/циластатин)	Потрібний об’єм розчинника (мл)	Приблизна середня концентрація Іміпенем/Циластатину (мг/мл)
500/500	100	5/5

Вміст флакона потрібно суспендувати та довести до 100 мл відповідним розчином для інфузій.

На першому етапі рекомендується додати приблизно 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду до флакона. За виняткових обставин, коли 0,9 % розчин натрію хлориду не можна застосовувати з клінічних причин, як розчинник можна застосовувати 5 % глюкозу.

Добре струсити та перенести суспензію, що утворилася, до ємності з розчином для інфузій.

Попередження: Суспензія не є готовим розчином для інфузій.

Повторити процедуру, додавши знову 10 мл розчину для інфузій для того, щоб увесь вміст флакона перейшов до розчину для інфузій. Суміш, що утворилася, потрібно струшувати, поки вона не стане прозорою.

Концентрація відновленого розчину після вищевказаної процедури становить приблизно 5 мг/мл іміпенему та циластатину.

Розведені розчини слід негайно застосовувати.

Не заморожувати відновлений розчин.

Невикористані матеріали та залишки продукту повинні бути утилізовані згідно з чинними вимогами.

Діти.

Оскільки недостатньо клінічних даних, не рекомендовано застосовувати Іміпенем/ Циластатин дітям віком до 1 року та дітям з порушеннями функцій нирок (креатинін сироватки > 2 мг/дл) (див. «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Симптоми передозування, що можуть виникати, узгоджуються з профілем побічних реакцій; вони можуть включати судоми, сплутаність свідомості, тремор, нудоту, блювання, артеріальну гіпотензію, брадикардію.

Немає специфічної інформації щодо лікування при передозуванні препаратом. Препарат видаляється шляхом гемодіалізу. Однак ефективність цієї процедури при передозуванні не встановлена. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Найпоширенішими системними побічними реакціями, які, можливо, були пов'язані з лікуванням іміпенемом/циластатином, були нудота (2 %), діарея (1,8 %), блювання (1,5 %), висипання (0,9 %), гарячка (0,5 %), артеріальна гіпотензія (0,4 %), судоми (0,4 %), запаморочення (0,3 %), свербіж (0,3 %), кропив’янка (0,2 %), сонливість (0,2 %).

Найпоширенішими місцевими побічними реакціями були: флебіт/тромбофлебіт (3,1 %), біль у місці ін'єкції (0,7 %), еритема в місці ін'єкції (0,4 %) та індурації вени (0,2 %).

Також відзначалося збільшення рівнів трансаміназ і лужної фосфатази в сироватці крові.

Можливі побічні реакції розподілені за класами систем органів і частотою: дуже поширені
(від > 1/10), поширені (від > 1/100 до <1/10), непоширені (від > 1/1000 до <1/100), рідко (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (від <1/10000) та невідомі (не можна оцінити на підставі доступних даних).

Клас системи органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	рідко	псевдомембранозний коліт, кандидоз
	дуже рідко	гастроентерит
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи	поширені	еозинофілія
	непоширені	панцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз
	рідко	агранулоцитоз
	дуже рідко	гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового мозку
Порушення з боку імунної системи	рідко	анафілактичні реакції
Порушення з боку психіки	непоширені	психічні порушення, включаючи галюцинації та стани сплутаності свідомості
Порушення з боку нервової системи	непоширені	судоми, міоклонічна активність, запаморочення, сонливість
	рідко	енцефалопатія, парестезія, фокальний тремор, спотворення смаку
	дуже рідко		погіршення міастенії гравіс, головного болю
	невідомо		ажитація, дискінезія
Порушення з боку органів слуху та лабіринту	рідко		втрата слуху
	дуже рідко		вертиго, шум у вухах
Кардіальні порушення	дуже рідко		ціаноз, тахікардія, сильне серцебиття
Судинні розлади	поширені		тромбофлебіт
	непоширені		артеріальна гіпотензія
	дуже рідко		припливи
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	дуже рідко		диспное, гіпервентиляція, фарингеальний біль
Порушення з боку травного тракту	поширені		діарея, блювання, нудота Як виявляється, нудота та/або блювання, пов'язані з лікарським засобом, зустрічаються частіше у пацієнтів із гранулоцитопенією, ніж у пацієнтів без гранулоцитопенії, які лікувалися препаратом
	рідко		зміна кольору зубів та/або язика
	дуже рідко		геморагічний коліт, біль у животі, печія, глосит, гіпертрофія сосочків язика, збільшене слиновиділення
Гепатобіліарні порушення	рідко		печінкова недостатність, гепатит
	дуже рідко		блискавичний гепатит
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	поширені		висипання (наприклад, екзантематозні)
	непоширені		кропив’янка, свербіж
	рідко		токсичний епідермальний некроліз, синдром Квінке, синдром Стівенса-Джонсона, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит
	дуже рідко		гіпергідроз, зміни структури шкіри
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	дуже рідко		поліартралгія, біль у торакальній ділянці хребта
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи	рідко		гостра ниркова недостатність, олігурія/анурія, поліурія, зміна кольору сечі (безпечна, не слід плутати з гематурією) Роль препарату у змінах функції нирок важко оцінити, оскільки зазвичай були присутні фактори, що зумовлюють схильність до преренальної азотемії або до погіршення ниркової функції
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз	дуже рідко		генітальний свербіж
Загальні порушення і стани у місці застосування	непоширені		гарячка, місцевий біль та індурація у місці ін'єкції, еритема у місці ін'єкції
	дуже рідко		дискомфорт у ділянці грудей, астенія/слабкість
Дослідження	поширені		збільшення рівнів трансаміназ у сироватці крові, збільшення рівнів лужної фосфатази в сироватці крові
	непоширені		позитивна пряма проба Кумбса, подовження протромбінового часу, зниження гемоглобіну, збільшення рівнів білірубіну в сироватці крові, збільшення рівнів креатиніну в сироватці крові, збільшення рівнів азоту сечовини крові

Відомі дані, що при застосуванні іматинібу/циластатину у дітей віком > 3 місяців повідомлялося про побічні реакції, цілком подібні до тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Препарат хімічно несумісний з лактатами (солями молочної кислоти) і його не можна розводити розчинниками, до складу яких вони входять. Незважаючи на це, Іміпенем/Циластатин можна вводити через ту ж внутрішньовенну систему, через яку здійснюється інфузія розчинів лактату.

Препарат не дозволяється змішувати з іншими антибіотиками та будь-якими іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділі «Спосіб застосування».

Упаковка. 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Факта Фармасьютісі С.П.А./Facta Farmaceutici S.P.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Нуклео Індустріале С. Атто (лок. С. Ніколо^’ А Тордіно), 64100, Терамо (ТЕ), Італія

Nucleo Industriale S.Atto (loc. S. Nicolo^’ A Tordino) - 64020 Teramo (TE), Italy.